4月13日，《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究組與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍團隊合作完成的研究成果（Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes）。該研究利用GMP條件下生產(chǎn)的轉(zhuǎn)分化肝細胞（hiHep）構(gòu)建了臨床級的hiHep生物人工肝，并首次開展了7例大肝切患者的臨床治療。該研究顯示患者對hiHep生物人工肝治療耐受無不良反應(yīng)，且伴隨著肝功能改善、肝臟再生和炎癥降低，達到了安全性和可行性的首要臨床終點。 

　　肝臟是體內(nèi)最大的代謝解毒器官。各種肝病引起的肝功能衰竭進展迅速、預(yù)后較差，病死率高。其中，術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)正是肝癌手術(shù)治療最致命的并發(fā)癥。肝切除術(shù)作為肝癌的一線療法，其5年生存率接近70%。大量患者由于腫瘤體積過大或存在多個腫瘤需要進行大范圍肝切治療。然而，大肝切極易誘發(fā)肝衰竭，嚴(yán)重危及患者生命，并限制肝切除手術(shù)的應(yīng)用。肝移植是治療肝衰竭最有效的手段，但由于供肝短缺無法廣泛應(yīng)用。近年來基于原代肝細胞構(gòu)建的生物人工肝（bioartificial liver，BAL）顯示出對肝衰竭的治療作用，包括術(shù)后肝衰竭。生物人工肝的核心是體外生物反應(yīng)器中的肝細胞，發(fā)揮肝臟合成和代謝解毒等功能，并促進患者肝臟再生。而人原代肝細胞來源有限，因此亟需建立不依賴原代細胞的生物人工肝系統(tǒng)。

　　惠利健研究組前期通過過表達肝臟轉(zhuǎn)錄因子（FOXA3、HNF1A和HNF4A）將人成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為可增殖的功能肝細胞（hiHep）(Cell Stem Cell，2014)；進而實現(xiàn)hiHep的大規(guī)模擴增（10⁹數(shù)量級），構(gòu)建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL）（Cell Research，2016）。本研究進一步實現(xiàn)hiHep-BAL治療肝衰竭的臨床應(yīng)用，是轉(zhuǎn)分化技術(shù)細胞的首次臨床轉(zhuǎn)化。

　　該研究建立了適合轉(zhuǎn)分化肝細胞的無血清培養(yǎng)體系，結(jié)合細胞工廠和大規(guī)模凍存技術(shù)，穩(wěn)定生產(chǎn)了10¹⁰/人份的GMP級“現(xiàn)貨型”hiHep制劑，為臨床肝衰竭的緊急治療提供了可能。為進一步驗證其治療效果，研究構(gòu)建了85%肝切誘導(dǎo)的肝衰竭小型豬模型，并證明了hiHep-BAL治療可以逆轉(zhuǎn)動物術(shù)后肝衰，顯著提升存活率并有效降低血氨水平。重要的是，在hiHep-BAL首次人體（first-in-human）臨床研究中，7位大肝切患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)、血液學(xué)毒性和肝腎功能損傷，證明了hiHep-BAL臨床治療的安全性和可行性，達到了首要臨床終點。值得注意的是，大肝切患者在hiHep-BAL治療后，伴隨著肝損傷指標(biāo)ALT、AST和TBIL的下降，凝血功能指標(biāo)INR等的改善，肝性腦病重要誘因血氨水平的降低，炎癥指標(biāo)IL6等下降，以及肝臟再生指標(biāo)肝體積的增大。特別是1例存在肝衰癥狀的大肝切患者在治療后肝功能迅速恢復(fù)，揭示了hiHep-BAL具有治療術(shù)后肝衰的潛力，更有望讓原本存在肝衰風(fēng)險而不適合肝切治療的患者得到手術(shù)醫(yī)治的可能性。

　　綜上所述，本研究建立了臨床級hiHep-BAL，在臨床前大動物實驗中證明了hiHep-BAL可以治療術(shù)后肝衰竭，進而在大肝切病人中證明其安全性和初步療效。這是轉(zhuǎn)分化來源人功能細胞的首次臨床應(yīng)用，也是hiHep-BAL治療肝衰竭邁向臨床的第一步。目前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）已批準(zhǔn)hiHep-BAL的新藥臨床試驗（IND）申請。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項和青年創(chuàng)新促進會、國家自然科學(xué)基金、科技部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的支持。