鉀通道被認為是癲癇、疼痛、抑郁等疾病的潛在藥物靶點，目前已有KCNQ、TREK1及Kir4.1等多個鉀通道被認為具有治療抑郁癥的潛力。已有研究提示，小分子調控Kir4.1鉀通道可能是潛在的抗抑郁策略，然而高選擇性Kir4.1小分子調節(jié)劑目前極度匱乏且效能不足，Kir4.1是否可作為抗抑郁藥物靶點尚不清楚。

依托上海藥物所離子通道研究平臺，研究人員建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選并發(fā)現(xiàn)了一系列Kir4.1小分子抑制劑，其中臨床前小分子Lys05展現(xiàn)出較已有調節(jié)劑更強的Kir4.1抑制活性，表現(xiàn)出Kir4.1通道優(yōu)良選擇性。Lys05的高活性、高選擇性、適宜的藥代動力學特征使其具備作為Kir4.1靶標研究可靠的藥理學探針屬性。

研究團隊采用冷凍電鏡解析了Kir4.1通道與配體結合狀態(tài)下的復合物結構。在捕捉到的通道開放構象上，Lys05位于Kir4.1通道中央孔區(qū)，發(fā)揮阻塞鉀離子流動的作用。電生理功能驗證了小分子發(fā)揮抑制效能的關鍵位點。

在此基礎上，研究人員發(fā)現(xiàn)單劑量Lys05注射可以緩解外側韁核Kir4.1過表達驅動的抑郁表型，且足以誘導快速抗抑郁效應，研究還提供了多項證據支持Kir4.1鉀通道是Lys05發(fā)揮體內外效應的作用靶點。體外和結構生物學研究表明，單點突變I159A可基本取消Lys05對通道的抑制活性。研究人員進而構建了I159A點突變敲入小鼠，發(fā)現(xiàn)Lys05的快速抗抑郁藥效消失。此外，對潛在神經毒性和腎臟毒性測試的結果顯示，藥理阻斷Kir4.1鉀通道具有良好的治療窗口。